Przed wypadkiem kierowca musi szybko zareagować, aby zapobiec niebezpieczeństwu. Tutaj zwiększone bezpieczeństwo zapewnia stabilne podwozie Citaro oraz spokojne i pewne kierowanie pojazdem. Elementem odpowiedzialnym za takie zachowanie pojazdu jest niezależne zawieszenie kół przy przedniej osi.

W Citaro wyjątkowo dużo uwagi poświęcono bezpieczeństwu kierowcy. Obowiązująca dla samochodów ciężarowych dyrektywa UNECE-R 29, która od roku 1975 definiuje przestrzeń przeżycia kierowcy samochodu ciężarowego w przypadku zderzenia czołowego, została zastosowana w Citaro jako standard z własnej inicjatywy firmy Mercedes-Benz. Zachowanie wymogów UNECE-R 29 sprawdzono na podstawie testów wahadłowo-zderzeniowych.

Ochrona przed zderzeniem czołowym skonstruowana w oparciu o normę UNECE-R 29, niespotykana w innych autobusach miejskich, i jeszcze sztywniejsza struktura szkieletu zwiększają poziom bezpieczeństwa biernego.

Nowe drzwi ochronne kierowcy chronią kierowcę przed niespodziewanym atakiem. W zależności od celu zastosowania i pożądanego stopnia ochrony dostępne są cztery modularne stopnie rozbudowy.

Przy przekroczeniu temperatury ok. 160°C kierowca otrzymuje na wyświetlaczu alarm z komunikatem „Pożar w komorze silnika”. Dodatkowo emitowany jest akustyczny sygnał ostrzegawczy i automatycznie uruchamiany jest proces gaszenia. 

W przypadku pożaru przewód detekcyjny (Firetrace) pod ciśnieniem przerywa działanie i rozpyla mieszaninę środka gaśniczego z wodą, chłodziwem i specjalnym dodatkiem przez tzw. dysze w całej komorze silnika. Mgła wodna odparowuje dzięki wysokim temperaturom i wypiera tlen. Dzięki temu komora silnika zostaje znacznie schłodzona, a ogień natychmiast ugaszony, co zapobiega jego ponownemu rozpaleniu.